国立感染症研究所 感染症情報センター
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感染症の話
HTLV−1感染症

 ヒトT細胞白血病ウイルス1型(Human T-cell leukemia virus type 1:HTLV-1)は成人T細胞白血病・リンパ腫( Adult T-cell leukemia:ATL)、HTLV-1関連脊髄症( HTLV-1 associated myelopathy:HAM)およびHTLV-1ぶどう膜炎(HTLV-1 uveitis:HU)などの疾患を引き起こす。これらのHTLV-1関連疾患はHTLV-1感染者(キャリア)から発症するが、キャリアの大部分は無症状である。HTLV-1キャリアおよび関連疾患は、我が国では九州・沖縄地方を含む南西日本に特に多く見られ、先進国の中で唯一HTLV-1の浸淫国である。

病原体
 HTLV-1は、1980年にヒトの初めての病原性レトロウイルスとしてGallo R.博士らにより単離・報告された。HTLV-1は直径が約100nmのほぼ球状のウイルス粒子で、エンベロープを有する。その内部にRNAゲノムを保持し、そのゲノムはgag, pro, pol, env, pXの遺伝子で構成される。HTLV-1は、ウイルス粒子自身での感染性は弱く、細胞−細胞間による感染伝播が主流である。感染細胞のほとんどは、CD4陽性T細胞であるが、受容体はCD4分子ではなく、他の蛋白分子やヘパラン硫酸の関与が考えられている。

写真1:HTLV-1の電子顕微鏡写真


感染経路・予防
 HTLV-1の主な感染経路は母子感染(垂直感染)、性感染(水平感染)および輸血の3つである。献血者の抗体スクリーニングが開始されて以降は、輸血による感染は見られていない。現在では、母子感染、特に母乳を介した感染が主要な感染経路と考えられている。母乳による感染に対しては、断乳や人工乳による予防が浸淫地域で試みられており、一定の効果を挙げている。

関連疾患の臨床症状
 ATLは、その典型例では末梢血に花びら様の異常リンパ球が出現し、全身の各種臓器に浸潤する悪性の血液腫瘍であり、1977年に高月清博士らにより最初に報告された。また、1981年にはHTLV-1がATLの原因ウイルスであることが日沼頼夫博士らにより明らかにされた。ATLは未だに有効な治療法がなく、特に急性型およびリンパ腫型ATLは現在の最新の治療法によっても捗々しいものではなく、血液腫瘍の中でも最も予後不良な疾患のひとつである。

 HAMは、納光弘博士らにより報告され、緩徐進行性で対称性の脊髄症で、歩行障害や膀胱・直腸障害などの症状を呈するが、この疾患に関しても有効な治療法は確立されていない。

 HUは、望月學博士らにより報告され、突発性の飛蚊症、霧視、軽度の視力低下などの症状を呈し、治療反応性は良好だが再発も多い。

 従って、これらのHTLV-1関連疾患に有効な治療法の開発は、我が国の医療行政上においても喫緊の課題である。また、それと同時に、HTLV-1の感染予防とキャリアからの発症予防法の開発も重要な課題である。これらの課題はHTLV-1浸淫国である我が国が取り組む責任があり、その研究成果は国際的にも貢献しうるものである。

写真2:花びら様の異常リンパ球


歴史・日本人による成果
 我が国では、HTLV-1やその関連疾患が日本人らにより発見された1980年頃以来、約10年の間研究プロジェクトが組織され、基礎および臨床における共同研究が精力的に推進された。その結果、1)HTLV-1ゲノムの全塩基配列の決定、2)ATLの臨床病型分類の確立、3)HTLV-1 Tax遺伝子による病原性発現機構の解明、4)HTLV-1の感染経路の解明、5)輸血スクリーニングや断乳・人工乳によるHTLV-1感染予防効果の証明など、目覚ましい成果を挙げた。しかしその後、HTLV-1および関連疾患は“将来消え行くウイルス”、“九州・沖縄の風土病”などという概念や考え方が急速に広まったため、特に1990年代の後半以降、HTLV-1感染と関連疾患に関する組織的な研究や対策などは十分には講じてこられなかった。

疫学・最近の動向
 全国のHTLV-1キャリアの実態は1990年に120万人前後と推定されたが、それ以降調査はなされておらず、最近の実態は不明のままであった。ATLに関しては、厚生労働省の人口動態統計の死因別分類から、2000年以降毎年1,000人以上がATLで亡くなっていることが分かり、1996年〜1997年のT・Bリンパ腫研究グループによる第9次ATL全国実態調査で報告された年間発症写真2:花びら様の異常リンパ球 Ministry of Health, Labour and Welfare / National Institute of Infectious Diseases 20 Infectious Diseases Weekly Report Japan 2011年第7週(2月14日〜2月20日):通巻第13巻第7号数の700例と比較して、患者数が増加していることが示唆された。

 そこで、2008年度〜2010年度に厚生労働科学研究班「本邦におけるHTLV-1感染及び関連疾患の実態調査と総合対策」(研究代表者:国立感染症研究所 血液・安全性研究部 山口一成)が組織され、全国的なHTLV-1キャリア及び関連疾患の実態調査が行われた。その中で、全国の初回献血者の抗体陽性者の調査から、全国のキャリア数が約108万人と推定され、九州・沖縄地方のキャリアの割合が減少している一方、関東地方と近畿地方の大都市圏での増加が示され、我が国のHTLV-1キャリアは依然として多数存在し、全国に拡散する傾向があることが指摘された。また、ATLの実態調査では、年間発症数が1,146例と推測され、高齢者を中心に今後も持続的にATLが発症すると考えられた。HAMの実態調査では、新規に発症し診断される患者が増加傾向にあり、患者が九州地方以外の大都市でも多くみられることが報告された。そこで全国一律の母子感染対策、即ち妊婦スクリーニングが厚生労働省科学研究班(齋藤班)から提起され、実行に移されようとしている。

 また最近ATLに関しては、HTLV-1感染者コホート共同研究班(Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development:JSPFAD)が組織され、その研究の中でATL発症に関わるリスク因子がいくつか明らかになっており、特に末梢血リンパ球の高ウイルス量(感染細胞数)のATL発症への関与を示すデータが集積されつつある。HAMに関しては、その稀少性ゆえに病態解明や治療薬開発のための研究が進展しにくい面があったが、HAM患者およびHTLV-1キャリアの患者会等の多大な尽力により、2008年にHAMが特定疾患(難病)に指定され、難治性疾患克服研究事業の対象疾患として組織的な研究が開始されている。

ATLの診断・予後
 ATLは様々な病態から、急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の4病型に分類されている。急性型およびリンパ腫型ATLは、aggressive ATLとも呼ばれ、最も予後の悪い造血器悪性腫瘍である。慢性型およびくすぶり型ATLは、indolent ATLとも呼ばれるが、その大多数が経過中に急性転化し、その長期予後は不良である。

 ATLはその病型に応じて治療法を選択する必要がある。ATLに対する代表的な治療法としては多剤併用化学療法がある。しかし、最新の報告でもaggressive ATLの生存期間中央値は13カ月にとどまっており、満足できるものではない。Indolent ATLの患者に対しては、無治療でも長期生存する場合があり、急性転化などで病勢が悪化するまでは無治療のまま経過観察されることが多い。

 九州・沖縄地方等のHTLV-1浸淫地域ではATL診療に経験のある専門の医師が多く、拠点となる病院が形成されている。しかし、HTLV-1非浸淫地域である関東や近畿地方等の大都市圏では、キャリアとATL患者の実数がHTLV-1浸淫地域に匹敵するにもかかわらず、ATLを専門的に診療できる医師が少ないことで、HTLV-1浸淫地域と非浸淫地域における診療レベルに差異がある可能性がある。

ATLの治療
 Aggressive ATLに対する多剤併用化学療法に関しては、日本臨床腫瘍グループ(Japanese Clinical Oncology Group:JCOG)のリンパ腫班(Lymphoma Study Group:LSG)を中心に臨床試験が継続的に行われている。また近年、aggressive ATLに対する根治療法として同種造血幹細胞移植療法が注目されており、特に骨髄非破壊的な移植療法、いわゆる“ミニ移植”は比較的高齢の患者にもその有効性が期待されているが、まだ結論に至っていない。さらに、欧米ではインターフェロンαと抗エイズ薬のアジドチミジンを併用した“抗ウイルス療法”の有用性が報告されている。Indolent ATLの治療法に関しては、組織的な臨床試験は現在のところ行われていない。

 ATLを含むT細胞リンパ腫に対する新規薬剤を用いた臨床試験がいくつか進行中または計画されている。その中でも、我が国で開発された抗CCR4抗体(KW-0761)を用いた臨床試験は、抗体医薬を用いたATLに対する国内で初めての臨床試験である。ATLの再発・治療抵抗例に対し、第I相試験では、奏効率31.3%、臨床奏効率43.7%が得られ、第II相試験では奏効率50.0%が得られている(2010年米国血液学会報告)。このように、ATLに対する標的分子の解析や治療法への応用などが試みられており、これまで実験室レベルで臨床応用が困難であった治療薬開発に関する研究の、今後の飛躍的な発展が期待される。

HAMの診断・予後
 HAM患者の少ないHTLV-1非浸淫地域において、一般医師の本疾患に対する認識度は薄く、診断がつくまでに年単位で時間を要する場合がある。その間に症状が進行し、重症化する患者がいまだに見られる。また、診断がついても、専門の医師が少ないため、疾患活動性の評価に必要な検査が行われず、病状に応じた適切な治療を受けることのできない場合もある。HAM患者は、軽症から重症まで個人差が大きく、疾患活動性や重症度に応じて治療内容を選択し、できるだけ重症化を予防する治療方針を立てる必要がある。重症化した場合、たとえ適切な治療を受けても、生活の質の低下の大きな原因となる歩行障害や排尿障害、難治性の疼痛などの症状は残る場合が多いため、長期にわたる対症療法を含め、自己導尿管理やリハビリテーションなどが必要不可欠である。しかし、患者の日常生活に沿った医療体制の整備は全国的にも十分とは言い難い。生命予後は一般的には良好である。

HAMの治療
 HAM発見時より、抗炎症作用や免疫制御による様々な治療法が試みられている。経験的にも副腎皮質ステロイドが最も有効であるが、長期投与による副作用が認められ、それにより減量あるいは中止でしばしば症状の再燃が見られる。また、抗ウイルス作用などが期待される天然型インターフェロンαは、その有効性が確認され保険適用となっているが、副作用などの問題があり、長期的な有効性についてはまだよく分かっていない。最近、HAMの発症や病態にウイルス量の増加が関連していることが明らかとなってきており、HTLV-1感染細胞数を減少させる抗ウイルス療法の開発が期待されている。しかし、現在のところ、抗エイズ療法に準じて使用された抗レトロウイルス薬が顕著に奏効した報告はない。

HUの診断・治療
 軽度の炎症の場合は自然治癒することもあるが、中等度以上の炎症を伴う場合は副腎皮質ステロイドの局所療法(点眼など)と内服が有効である。ステロイド治療によく反応するため、短期的には視力予後は良好である。しかし、投薬を中止すると約60%の症例で再発が見られ、それに対してもステロイド療法を行うことで、比較的良好な効果が得られる。長期的には白内障や緑内障などの合併症が生じ、視力予後不良例も多い。既往歴として、Graves病の頻度が有意に高く、その発症要因に自己免疫機序が関与していると考えられている。


(国立感染症研究所血液・安全性研究部 山口一成)


更新情報
成人T細胞白血病
(2002年第38週号を更新しました)

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