国立感染症研究所 感染症情報センター
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感染症の話
マラリア

 マラリア(Malaria)は亜熱帯・熱帯地域の住民におけるmorbidityおよびmortalityとして重要度の高い疾患である。また、旅行者の疾患としても重要性が高まっているが、この場合には流行地住民のマラリアとは異なる視点での対応も必要である。マラリアのなかでも熱帯熱マラリアは迅速かつ適切な対処をしないと、短期間で重症化あるいは死亡に至る危険性がある。

疫 学
 マラリアは世界で100カ国以上にみられ、世界保健機関(WHO)の推計によると、年間3〜5億 人の罹患者と150〜270万人の死亡者があるとされる。この大部分はサハラ以南アフリカにおける5歳未満の小児である。サハラ以南アフリカ以外にもアジア、特に東南アジアや南アジア、パプアニューギニアやソロモンなどの南太平洋諸島、中南米などにおいても多くの発生がみられ る。全世界で、旅行者が帰国してから発症する例も年間3万人程度あるとされる。
 国内での報告数は、1999年4月以前の伝染病予防法での届出によると、1990年代には年間 50〜80人で推移していた。しかし、感染症法施行以降の報告数は増加し、1999年(4〜12月) には112例、2000年1〜12月には154例に達した。しかしその後、2001年は109例、2002年は83 例、2003年は78例と減少している。

病原体
 病原体はPlasmodium 属の原虫であるが、ヒトに疾患を起こすのは熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum )、三日熱マラリア原虫(P. vivax )、卵形マラリア原虫(P. ovale )、四日熱マラリア原虫(P. malariae )の4種類である。
 マラリア原虫は、媒介動物であるハマダラカ(Anopheles )の唾液腺にスポロゾイトとして集積している。メスのハマダラカは産卵のために吸血を行うが、その際に唾液を注入するので、その中のスポロゾイトが体内に侵入する。血中に入ったスポロゾイトは45分程度で肝細胞内に取り込まれ、しばらくして分裂を開始し、分裂小体(メロゾイト)が数千個になった段階で肝細胞を破壊して血中に放出される。メロゾイトは赤血球に侵入し、輪状体(早期栄養体)、栄養体(後期栄養体、あるいはアメーバ体)、分裂体の経過をたどり、8〜32個に分裂した段階で赤血球膜を破壊して放出され、メロゾイトは新たな赤血球に侵入して上記のサイクルを繰り返す。これが無性生殖のサイクルである。三日熱マラリア原虫と卵形マラリア原虫の場合には、肝細胞内で長期間潜伏状態となる休眠原虫も形成され、これが後になって分裂を開始して血中に放出されると、再発を生ずることになる。
 無性生殖を繰り返しているうちに、一部の原虫は雌雄の区別がある生殖母体(有性原虫)ヘと分化する。これはヒト体内では合体受精をしないが、ハマダラカに吸われるとその中腸内で合体受精して最終的にオーシストとなり、その中に多数のスポロゾイトが形成され、それらが唾液腺に集積する。
 熱帯熱マラリア原虫が感染した赤血球は、表面に種々の原虫由来物質を表出する。そのなかでPfEMP1は、細小血管内皮細胞表面の接着分子であるICAM-1(特に脳)、CD36(特に脳以外)その他と結合する性質を有するが、これゆえに感染赤血球が脳血管などでsequestrationを生じ、脳症などを引き起こすものと考えられている1)


臨床症状・徴候
 流行地で生まれ育ち、何度もマラリアに罹患して多少の免疫を得ている者(semi-immune)では、発熱などの症状が軽度かみられないこともあるが、流行地に住んでいない者では免疫が得られず(non-immune)、発熱は必発であると言ってよい。
発熱には悪寒を伴うが、戦慄は特に熱帯熱マラリアではみられないこともある。発熱に伴い、倦怠感、頭痛、筋肉痛、関節痛などがみられることも多い。ときには発熱以外に腹部症状、すなわち悪心・嘔吐、下痢、腹痛や、呼吸器症状すなわち乾性咳嗽がみられることもある。
 一般検査所見では血小板減少、LDH上昇、総コレステロール(特にHDLコレステロール)低下、血清アルブミン低下などが高頻度にみられる2)。貧血は長期化するとみられるが、病初期にはみられないことも多い。
 熱帯熱マラリアで重症化すると脳症、腎症、肺水腫/ARDS(図1)、DIC様出血傾向(図2)、重症貧血、代謝性アシドーシス、低血糖、黒水熱(高度の血色素尿症)など種々の合併症を生じる。これらの詳細はWHOの重症マラリアのガイドライン3)に詳しい。


病原診断
 血液塗抹標本をギムザ染色し、光学顕微鏡で検査する方法(顕微鏡法)がgold standardである。塗抹標本には厚層塗抹と薄層塗抹があり、理論上は厚層塗抹の方が多くの血液量を検査できるので診断感度が高いと言えるが、実際上は原虫形態の判別が容易でないことがあり、通常は薄層塗抹標本を詳細に観察することが推奨される。原虫が認められた場合には原虫種の判定を行うが、熱帯熱マラリア原虫とそれ以外のマラリア原虫とを区別することが重要である。
 血液塗抹標本で見られる熱帯熱マラリア原虫は通常、輪状体のみであり、数が少ないときなど見逃しやすい。したがって他の検査手段、すなわち抗原検出法やPCR法などを併用することが望ましい。
 抗原検出法には大別して2種類あり、一方は熱帯熱マラリア原虫のhistidine-rich protein 2(HRP2)を主体に検出し、他方はマラリア原虫特異的LDH(pLDH)を検出する4)。前者のキットとしてはNow Malaria(Binax社)があり、後者としてはOptiMAL-IT(DiaMed社)があるが、両者ともに国内では販売されていない。両者ともに熱帯熱マラリア原虫とそれ以外の3種のマラリア原虫を区別して検出する。熱帯熱マラリア原虫の検出には、一般にHRP2検出系の方がpLDH検出系よりも優れている5)
 PCR法としては種々の研究室で種々の方法が開発されているが、岡山大学綿矢および湧永製薬山根らの開発になる方法(PCR-MPH法)は優れている2)。ある程度の設備と技術が必要ではあるが、4種類のマラリア原虫を区別して感度良く検出でき、顕微鏡法を補うものとして、あるいは顕微鏡法の技術を高めるものとして有用である。

治療・予防
 三日熱マラリア、卵形マラリア、四日熱マラリアでの急性期治療としてはクロロキンが用いられるが、三日熱マラリアではパプアニューギニア、インドネシアなどでクロロキン耐性が出現していることも念頭におく6)。クロロキンが入手不可能な場合には、スルファドキシン/ピリメタミン合剤(ファンシダール)、メフロキン(メファキン「エスエス」)なども用いられる。三日熱マラリアと卵形マラリアの場合、急性期治療が成功した後、肝臓に潜む休眠原虫を殺滅する根治療法としてプリマキンを用いる。
 熱帯熱マラリアではクロロキン耐性が進行しているので、クロロキン以外の薬剤を用いるべきである。スルファドキシン/ピリメタミン合剤も耐性が進行しつつあり、望ましくない。メフロキンは、タイ・カンボジアあるいはタイ・ミャンマーなどの国境地帯の感染を除けば、有効なことが多い。欧米ではキニーネ経口薬とドキシサイクリン、あるいはクリンダマイシンとの併用も行われる。アトバコン/プログアニル合剤(MalaroneTM)も薬剤耐性熱帯熱マラリアに有効であり、欧米ではアーテメター/ルメファントリン合剤(Riamet)も使われ始めたが、特に後者の場合、nonimmuneでのデータは未だ少ない6)
 重症マラリアでは非経口的な投与が必要であり、キニーネ注射薬が標準的であるが、最近ではアーテミシニンおよび誘導体の注射や坐剤が用いられることがある2,3)。国内で販売されている抗マラリア薬はキニーネ経口薬、ファンシダール、メファキン「エスエス」の3種類のみであるが、他の抗マラリア薬は「熱帯病治療薬研究班(略称)」(筆者は班員、http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/didai/orphan)が保管している。
 重症マラリアでは適切な抗マラリア薬療法以外に、合併症の病態に応じた適切な支持療法も重要である。詳細はWHOのガイドライン3)の記載にゆずるが、欧米での最近の傾向として交換輸血が積極的に行われ、しかも評価されていることが挙げられる2)
 予防の3原則は、1)蚊による刺咬を避けること、2)予防内服(予防的に抗マラリア薬を服用すること)、3)スタンバイ治療(マラリアが疑われるときに、自らの判断で抗マラリア薬を服用すること)であるが、1)はマラリア流行地に行く場合に必ず行うべきことであり、2)はマラリアの罹患や重症化のリスクを検討して、抗マラリア薬の副作用を上回るメリットがあると判断される場合に行う。3)も2)と同様に抗マラリア薬を使用するが、高度に熟練した医師のみが処方すべきものと思われる。マラリア予防については、新しい専門分野である「旅行医学」において活発に議論されている。

感染症法における取り扱い
 マラリアは四類感染症であり、診断した医師は直ちに最寄りの保健所に届け出る。報告のための基準は以下の通りである。
 ○診断した医師の判断により、症状や所見から当該疾患が疑われ、かつ、以下のいずれかの方法によって病原体診断がなされたもの。
 ・病原体の検出
  例 血液塗抹標本による顕微鏡下でのマラリア原虫の証明と、鏡検による虫種の確認など
 ・病原体の遺伝子の検出
  例 PCR法など


【引用文献】
1)Miller, L.H., Baruch, D.I., Marsh, K., Doumbo, O.K.: The pathogenic basis of malaria. Nature415:673-679, 2002
2)木村幹男:マラリアにおける診断と治療の現況.感染症誌76:585-593, 2002
3)World Health Organization: Severe falciparum malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 94(Supple 1):S1/1-1/90, 2000
4)Moody, A.: Rapid diagnostic tests for malaria parasites. Clin. Microbiol. Rev. 15:66-78, 2002
5)木村幹男,大友弘士,熊谷正弘,廣重由可:旅行者によるマラリア診断キット使用の問題.日熱帯医会誌28:1-7, 2000
6)Hatz, C.: Clinical treatment of malaria in returned travelers. In: Travelers’Malaria(Schlagenhauf, P. ed.), BC Decker, p.431-445, 2001

(国立感染症研究所感染症情報センター 木村幹男)




更新情報
この記事は2002年第20週 2000年27週 を更新しました。

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