インフルエンザA（H1N1）－CDC予防と治療の暫定的手引き

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		季節性インフルエンザワクチン接種後の新型インフルエンザA（H1N1）ウイルスに対する血清交差抗体の反応　　　　　MMWR　May 22, 2009 / 58(19);521-524（原文）

　2009年5月19日までに、5,469人の新型インフルエンザA(H1N1)確定例または高可能性例(症例定義は http://www.cdc.gov/h1n1flu/casedef.htm.を参照)が47州およびコロンビア特別区で報告されている(1,2)。さらに、同ウイルスは41カ国に広がり(3)、総計4,774症例がアメリカ合衆国以外の国々から報告されている。新型インフルエンザA(H1N1)ワクチンの製造には数ヶ月を要する(4)ので、季節性インフルエンザワクチンの接種が、何らかの新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスに対する防御効果があるか否かは重要である。そこで、これまでのワクチン研究の間に採取された血清検体で保存されていたものを用いて、CDCは新型インフルエンザA(H1N1)に対する交差反応抗体のレベルを評価した。小児および成人のコーホートについて、2005～2006、2006～2007、2007～2008または2008～2009年のインフルエンザシーズンワクチンの接種前後の血清を用いた。その結果、ワクチン接種前の小児では交差反応抗体は存在しなかった。成人では、ワクチン接種前に、18～64歳で6～9％、60歳以上で33％について交差反応抗体が検出された。小児では4つの季節性の3価不活化インフルエンザワクチン(TIV)も弱毒生インフルエンザワクチン(LAIV)の接種は新型インフルエンザA(H1N1)に反応する交差反応性抗体を誘導しなかった。成人では、季節性TIVによるワクチン接種は18歳～64歳で新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスに対する交差反応抗体の反応を2倍高めた。これに対して60歳以上では季節性のH1N1に対する交差反応抗体反応の12～19倍の上昇が見られたが、新型インフルエンザA(H1N1)株に対する交差反応性抗体反応の増加は見られなかった。これらのデータから最近(2005～2009年)の季節性インフルエンザワクチンの接種は新型インフルエンザA(H1N1)に対する防御抗体を誘導しないことが示唆された。

　血清サンプルは大学、行政組織、および企業の協力機関から新型インフルエンザA(H1N1)に対する緊急公衆衛生対応の一環に使用するために提供された。検体は健康な参加者から文書によるインフォームドコンセントを得て採取された。すべての参加者は1) 北半球の2005～2006、2006～2007、2007～2008、または2008～2009年のインフルエンザシーズン用の認可されたTIVワクチンの筋肉内注射、または2) 北半球の2005～2006または2006～2007年のインフルエンザシーズン用の認可されたLAIVを経鼻によって接種されている。血清検体は参加者の年齢およびワクチンに関する記録によりグループ化された。

　マイクロ中和反応（MN）および赤血球凝集抑制 (HI)試験はCDCにおいて、標準MNおよびHI手順によって実施された(5,6)。ワクチン製造には、季節性インフルエンザA(H1N1)ウイルスとして、A/New Caledonia/20/1999[2005～06および2006～07]、A/ Solomon Islands/3/2006 [2007～08]、および A/Brisbane/59/2007 [2008～09]を孵化鶏卵で増やした。本研究で用いた新型インフルエンザA（H1N1）ウイルスはA/California/04/2009で、MDCK(Madin-Darby canine kidney)細胞内で増殖させたものである。すべての操作はバイオセーフティー・レベル2実験室内において、バイオセーフティー・レベル3用の手技により実施した（バイオセーフティー・レベルに関する情報は http://www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/bmbl5/bmbl5toc.htmを参照）。ＨＩ試験は0.5％の七面鳥の赤血球を用いて実施した。血清はレセプター破壊酵素で処理した。非特異的凝集素を含む血清はヘム吸収し、最初の希釈倍率を1：10として試験した。MN試験では血清を熱非働化(56℃、30分)し、最初の希釈倍率を1：10とした。幾何平均力価(GMT)の計算には、<10の力価は5とし、?1280の力価は1280とした。統計学的有意差はPaired T　検定（対応のあるＴ検定）を用いて決定した。

　最初にHIとMN試験の比較は6ヶ月～9歳の小児(n=28)、18～59歳の成人(n=30)および、60歳以上の成人(n=42)のパネル血清について実施した。季節性ワクチン株についてのHIとMNの相関は高かった(r=0.82)が、概してMN試験で力価が高く、A/California/04/2009に対するセロコンバージョン(抗体価が4倍以上、上昇すること)をHI試験より多く検出した。そこで季節性インフルエンザワクチン接種前後のA/California/04/2009に対する交差反応抗体の集団内でのレベルを評価するのにMN試験を用いた。HI力価40が集団内でのインフルエンザ感染のリスクを50%減少させることに関連する(7)が、そのようなMN抗体力価の存在でそのような関連は存在しない。そこで、線形回帰モデル(linear regression model)を使用して、季節性ワクチン株および新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスに対する効果が期待されるHIの力価40に相当する季節性インフルエンザ(H1N1)のMN力価を予測した。小児の群においてHI力価40はMN力価40に相当したが、成人の群ではHI力価40はMN力価?160に相当した。

　79名の小児の年齢は6ヶ月から9歳であり、ワクチン接種前のA/California/04/2009に対する交差反応抗体の証拠はほとんど見られなかった(表１)。さらに、季節性TIV接種のあと、A/California/04/2009に対するセロコンバージョンは検出されず、季節性インフルエンザに対するセロコンバージョンは67～100%の小児で検出された。LAIVを接種された小児についても、A/California/04/2009ウイルスに対するセロコンバージョンが見られなかった。

　これまでの報告(4)と一致して、成人に対する季節性TIVの接種により、季節性インフルエンザA(H1N1)ワクチン株に対して18～64歳で74％、18～40歳で78%、そして60歳以上で54%がセロコンバージョンを起こした(表2)。これに対して、A/California/04/2009に対するセロコンバージョンは2007/08ワクチン接種を受けた18～64歳の19%および60歳以上の3%で検出され、そして2008/09ワクチンを受けた18～40歳の成人の12％に検出された。季節性インフルエンザA(H1N1)ワクチンウイルスと比較してA/California/04/2009に対するワクチン前後のGMTレートは全ての成人において5～10倍低かった。しかし、18～40歳成人の6%、18～64歳成人の9%、および 60歳以上の成人33%がワクチン接種前にMN力価?160を保有していた。季節性ワクチンの接種後に18～40歳成人の7%、18～64歳成人の25%、および 60歳以上の成人43%がワクチン接種後にA/California/04/2009に対してMN力価?160を保有していた。60歳以上成人のワクチン接種前GMTは、新型2009 H1N1株に対して季節性2007/09 H1N1ワクチンよりも有意に高かった(p<0.001)。



表1．季節性インフルエンザワクチンを受けた小児（6ヶ月～9歳）における交差反応マイクロ中和（MN）抗体の新型インフルエンザA(H1N1)ウイルス^*に対する反応		表2．季節性インフルエンザワクチンの接種を受けた成人における新型インフルエンザA(H1N1)ウイルス*に対する交差反応　　　　マイクロ中和 (MN) 抗体の反応

報告者: J Katz, PhD, K Hancock, PhD, V Veguilla, MPH, W Zhong, PhD, XH Lu, MD, H Sun, MD, E Butler, MPH, L Dong, MD, PhD, F Liu, MD, PhD, ZN Li, MD, PhD, J DeVos, MPH, P Gargiullo, PhD, N Cox, PhD, Influenza Div, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Coordinating Center for Infectious Diseases, CDC.

編集者注:

　この報告の結果は、近年(2005～2009)のインフルエンザワクチンの接種が、新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスの防御に役立たないと思われることを示唆している。季節性のTIVは一般的に少しではあるが新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスに対する抗体価を上昇させるが、そのような低いレベルの交差反応抗体が新型インフルエンザA(H1N1)ウイルスの感染防御の働きがあるかどうかは不明である。これらの結果は、近年の季節性ヒトH1N1とブタ由来の新型インフルエンザA(H1N1)が実質的に遺伝子的に大きく異なっていることと一致している。A/California/04/09は、本研究で使用した季節性ウイルスと比較して血球凝集に関与するHA1の部分で72-73%のアミノ酸相同性しか見られない。これと比較して、研究に使用した季節性ワクチン株の間でのHA1部分でのアミノ酸配列の相同性は97～98％である。

　この検査に用いた小児から採取された血清検体数は少ないが、結果は米国の小児の多数が血清学的に新型インフルエンザA(H1N1)に感受性があり、季節性のTIV や LAIVの接種は測定可能なレベルの新型ウイルスに対する交差反応抗体を誘導しない。成人での結果は、新型H1N1株に対するある程度の免疫が新型感染前に存在していることを示唆しており、特に60歳以上の年齢で顕著であった。一つの可能性がある説明として、この年齢グループの成人が遺伝子的および抗原的に近年の季節性H1N1株より新型インフルエンザA(H1N1)に近縁なインフルエンザA(H1N1)に感染またはワクチンを通して暴露されたのかもしれない。現在進められている異なった年齢グループについての交差反応性抗体の評価が、今後に特定の年齢グループを特定し、さらなる交差反応性の血清反応を明らかにするかもしれない。新型インフルエンザA(H1N1)株特異的なワクチンの開発が、すべての年齢での最適なウイルスに対する防御のために必要である。

参考文献

CDC. Update: swine-origin influenza A (H1N1) virus---United States and other countries. MMWR 2009;58:421.
Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;361. [E-pub ahead of print].
World Health Organization. Situation updates--influenza A (H1N1). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009. Available at http://www.who.int/csr/disease/swineflu/updates/en/index.html.
Bridges BB, Katz JM, Levandowski RA, Cox, NJ. Inactivated influenza vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:260-309.
Rowe T, Abernathy RA, Hu-Primmer J, et al. Detection of antibody to avian influenza A (H5N1) virus in human serum by using a combination of serologic assays. J Clin Microbiol 1999;37:937-43.
Kendal AP, Pereira MS, Skehel JJ, eds. Concepts and procedures for laboratory-based influenza surveillance. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 1982.
Potter CW, Oxford JS. Determinants of immunity to influenza infection in man. Br Med Bull 1979;35:69-75.

（2009/5/29 IDSC 更新）

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